2024年，在学院广大教师的共同努力下，科研成果产出取得了良好成效，特别是在高水平论文方面，其中在学科顶尖及以上期刊发表研究论文147篇，包括顶尖期刊2篇，共识一流期刊4篇，权威期刊23篇。以下我们把第四季度的部分科研成果与大家分享。
01. 肖易倍/陈美容/陆美玲团队揭示细菌免疫新机制
CRISPR-Cas系统是原核生物中广泛存在的一种由RNA引导靶向外源遗传物质的免疫系统。该团队通过多学科交叉研究发现了一种新型的CRISPR-CAAD免疫系统。在感染噬菌体等入侵核酸后，CRISPR-Cas利用ATP为底物合成cA4/cA6环化寡聚腺苷酸作为信使分子，激活偶联的CAAD脱氨酶，通过脱氨反应将ATP转化成ITP，从而抑制被感染细菌的生长以阻止噬菌体扩散。同时进一步证明了水解酶Nudix可特异性地将ITP降解成无毒的IMP, 使细菌在解除感染后能够恢复生长。团队利用冷冻电镜捕捉到了CAAD激活过程中一系列高分辨率三维结构，直接观察到并证实了其激活过程中存在协同效应。该项研究发现了细菌免疫系统中一条全新的核苷代谢-免疫调控-抗病毒通路，并阐明了其具体的分子机制，为开发III型CRISPR系统作为应用工具打下重要的理论基础。
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论文信息：Y. Li, Z. Li, P. Yan, et al. Antiviral signaling of a type III CRISPR-associated deaminase. Science, eadr0393. DOI: 10.1126/science.adr0393
02. 蔡挺团队揭示传统辅料的有机磷光特性及其在药品连续制造质量控制中的应用
先进的过程分析技术（PAT）能够提高药品的生产效率和改善药品的质量。该团队通过对传统的药用高分子辅料从分子到颗粒的不同尺度的物质属性之间的构效关系展开系统地研究，揭示了羧甲基纤维素钠（SCC）的超长有机磷光（UOP）特性并开发了一种基于高灵敏度和信噪比的余辉成像的PAT技术。该技术成功对片剂硬度、湿度等关键质量属性进行原位、无损地检测，还便于患者利用肉眼判断药品在储存过程中的品质。该工作不仅加深了对辅料的结构与性质、功能的新认识，而且还展示了先进的可视化技术在药品质量控制和改善患者安全用药方面的潜在应用，为智能制造技术在药品及食品等领域的应用发展提供了新的思路。
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论文信息：Peng Y., Yao X., Hu X., et al. Edible Ultralong Organic Phosphorescent Excipient for Afterglow Visualizing the Quality of Tablets. Advance Materials, 2024, 36: 2406618. https://doi.org/10.1002/adma.202406618
03. 李苏昕团队开发时间节律型STING肿瘤免疫治疗策略
STING是肿瘤免疫治疗的明星靶点，然而其激活后会迅速被溶酶体降解，效应窗口期狭窄，而高剂量或频繁给药易造成免疫耗竭和系统毒性。针对上述关键问题，李苏昕教授团队设计了一款双重激活STING的纳米胶束制剂，通过“刺激-锁定”模式调控STING胞内转运过程，兼具速效与长效的免疫活化能力。该制剂依赖于DC细胞中的STING信号转导，通过促进抗原的交叉呈递，有效延长效应T细胞的活化与浸润时间，同时避免了T细胞的耗竭与凋亡，在多种肿瘤模型中表现出良好的治疗效果。
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论文信息：Jian Wang, Xiaohu Wang, Qingqing Xiong, Shan Gao, Shihao Wang, Siqi Zhu, Shuting Xiang, Mingxi Li, Haitang Xie, Suxin Li. Cell Reports Medicine 2024, 5:101797.
04. 许风国/张培团队开发了一种基于质谱探针的酰化修饰氨基酸分析新方法
该团队系统总结了内源性磷酸修饰代谢物分析的样本前处理方法、分析策略以及面临的挑战。开发了新型修饰氨基酸代谢物的预测和鉴定的新方法，包括构建了修饰氨基酸虚拟预测库，结合质谱探针及源内裂解技术对酰化修饰氨基酸进行识别与鉴定，揭示了许多新型酰化氨基酸及其组织分布特点。该工作为发现其他新型修饰代谢物开辟了道路。
磷酸修饰代谢物研究策略示意图
酰化修饰代谢物预测和鉴定研究流程图
论文信息：(1) P. Zhang, M. Gao, Z. Zhang, et al. Challenges and possibilities for the qualitative and quantitative analysis of phosphate metabolites. TrAC Trend. Anal. Chem., 2024, 180, 117934,
(2) Q. Xiao, M. Gao, J. Sun, et al. Discovery of Acylated Glycine and Alanine by Integrating Chemical Derivatization-Based LC-MS/MS and Knowledge-Driven Prediction. Anal. Chem., 2024, 96: 18957-18966.
05. 陈美容/肖易倍团队揭示了乳杆菌来源DdmDE免疫系统作用机制
细菌免疫系统DdmDE通过消除侵入性质粒为细菌带来适应性优势。该研究通过生化分析和结构解析揭示了乳杆菌来源DdmDE系统（LcDdmDE）的酶学功能、组装和激活机制，明确了DdmDE通过特异性识别外源DNA激活其核酸切割活性，从而阻断外源核酸的扩散。该研究为细菌如何抵御质粒入侵、限制基因水平转移提供了新的见解，为控制耐药基因传播提供新思路。DdmE在向导DNA的引导下特异性靶向互补DNA的特性以及DdmD的双链解旋和质粒切割活性使DdmDE系统用于基因编辑成为可能。
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论文信息：Huang, P., Yan, P., Guo, L. et al. The mechanism of bacterial defense system DdmDE from Lactobacillus casei. Cell Res. 2024, 34, 873–876.
06. 姜虎林团队利用工程化线粒体调控线粒体稳态用于线粒体疾病治疗
肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是一种进行性且致命的间质性肺部疾病，与肺泡上皮细胞线粒体稳态失衡密切相关，该疾病也是典型的继发性线粒体疾病。线粒体移植可通过递送外源性线粒体恢复线粒体功能。然而在PF病理状态下，由于线粒体自噬受损，功能障碍的线粒体无法得到有效清除，这影响了线粒体稳态调控的效果。该研究团队构建了一种线粒体自噬增强型纳米粒修饰的工程化线粒体，一方面通过提高线粒体递送效率增加细胞内健康线粒体的比例；另一方面通过促进功能失调线粒体自噬降解降低受损线粒体的比例，共同调节线粒体稳态。在博来霉素诱导的PF小鼠模型中，工程化线粒体有效修复线粒体功能，并缓解PF症状。
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论文信息：Y. Wang, L. Hu, N. Liu, et al. Mitophagy-Enhanced Nanoparticle-Engineered Mitochondria Restore Homeostasis of Mitochondrial Pool for Alleviating Pulmonary Fibrosis. ACS Nano, 2024, 18: 32705-32722.
基于前期基础，该团队系统总结了受线粒体内源性物质运输途径启发的线粒体靶向基因递送系统，其中包括受线粒体类固醇激素导入途径启发的纳米材料、受蛋白质转运途径启发的纳米材料以及其他线粒体靶向基因递送纳米材料，并详细介绍了线粒体靶向递送系统的设计理念及其所面临的挑战。
线粒体靶向基因药物递送系统示意图
论文信息：Y. Wang, J. Yang, M. Zhao, et al. Mitochondrial Endogenous Substance Transport-Inspired Nanomaterials for Mitochondria-Targeted Gene Delivery. Adv Drug Deliver Rev, 2024, 211, 115355.
07. 姜虎林团队构建调控肺部机械微环境的纳米递送系统用于治疗特发性肺纤维化
特发性肺纤维化是一种进行性且致命的肺部疾病，其进展受损伤性机械力的影响，最终破坏肺部机械微环境的稳态，导致肺泡功能障碍并进一步加重病情。由于纤维化肺部固有的机械敏感特性，II型肺泡上皮细胞会受到持续拉伸，过度活化的肌成纤维细胞在机械转导过程中也会形成恶性互作。该研究团队构建肺部靶向的纳米递送系统，一方面通过促进肺泡的修复和分化，有效降低了II型肺泡上皮细胞的机械张力；另一方面打破肌成纤维细胞收缩性与细胞外基质刚度之间的恶性循环，最终成功恢复肺部力学稳态，有效调控病理状态下肺部异常的机械力水平。该研究不仅为调节肺机械微环境提供了一种有前途的策略，而且为特发性肺纤维化的治疗开辟了一条新的途径。
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论文信息：X. Li, Y. Lin, M. Han, et al. Modulating Fibrotic Mechanical Microenvironment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy. Adv. Mater. 2024, 36, 2407661.
08. 姜虎林团队构建恶性循环逆转型药物递送系统用于治疗肝纤维化
针对纤维化肝脏内“活化的肝星状细胞-受损的肝实质细胞”相互作用构成恶性循环的病理特点，该团队构建恶性循环逆转型药物递送系统，抑制TGF-β信号通路和抗氧化应激，从而抑制肝星状细胞活化并修复受损肝实质细胞，有效调控肝纤维化病理微环境。该研究提出了一个创新的策略，调节细胞相互作用，以增强抗纤维化治疗，并提出治疗其他慢性肝病的一种可行的策略。
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论文信息：L. Zhang, W. Deng, X. Wang, et al. Pathological Microenvironment-Remodeling Nanoparticles to Alleviate Liver Fibrosis: Reversing Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Malignant Crosstalk. Adv. Sci. 2024, 2408898.
09. 王磊/尤启冬团队发现首个靶向CDC37的小分子变构抑制剂
CDC37是HSP90分子伴侣系统中重要的共伴侣蛋白，在肿瘤细胞中特异性高表达，负责识别蛋白激酶并稳定其部分折叠构象，最终交由HSP90完成激酶的折叠成熟，是潜在的药物靶标。然而，CDC37蛋白表面缺乏经典药物口袋，小分子设计困难。该团队发现了首个靶向CDC37的小分子化合物DDO-6079，其以变构作用机理同时实现了对HSP90-CDC37和CDC37-CDK4/6复杂蛋白互作的协同抑制。此外，研究还阐明了DDO-6079逆转Palbociclib耐药的机制，结果表明DDO-6079通过抑制CDK4/6的成熟和降低CDK6蛋白的热稳定性，进而恢复CDK4/6抑制剂在耐药细胞中的敏感性。
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论文信息：Zhang, L.; Liu, W.; Zheng, Z.; Zhang, Q.; He, Y.; Gu, J.; Wang, D.; Shu, H.; Yu, J.; Liu, J.; et al. Allosteric CDC37 Inhibitor Disrupts Chaperone Complex to Block CDK4/6 Maturation. Angewandte Chemie International Edition, 2024. DOI: 10.1002/anie.202413618.
10. 王磊/尤启冬团队发现全新PP5小分子调控剂
PP5是既是一种重要的共伴侣蛋白，也是重要的磷酸酶，通过去磷酸化底物蛋白，调控其活性、稳定性等重要特性。然而，目前对调控PP5的继发生物学效应研究尚不明确，致使靶向PP5药物应用受限。为此，该团队同时进行PP5抑制剂和激动剂开发：发现首个高选择性PP5抑制剂28a，诱导细胞周期阻滞和逆转TMZ耐药性；发现首个高活性PP5变构激动剂DDO-3711，揭示其在降低HSP90抑制剂的热休克蛋白毒性方面具有潜在价值。两项研究探索了PP5调控效应及应用，为PP5的研究和应用提供了新的工具和思路。
PP5抑制剂28a 示意图
PP5激动剂DDO-3733 示意图
论文信息：
Li, Z.; Guo, M.; Gu, M.; Cai, Z.; Wu, Q.; Yu, J.; Tang, M.; He, C.; Wang, Y.; Sun, P.; et al. Design and Synthesis of 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic Acid Derivatives as PP5 Inhibitors To Reverse Temozolomide Resistance in Glioblastoma Multiforme. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67 (17), 15691-15710. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01304.
Zhang, Q.; Yan, L.; Zhang, L.; Yu, J.; Han, Z.; Liu, H.; Gu, J.; Wang, K.; Wang, J.; Chen, F.; et al. Allosteric Activation of Protein Phosphatase 5 with Small Molecules. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67 (17), 15080-15097. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00722.
11. 狄斌团队开发了新型合成大麻素类物质的免疫快检新方法
合成大麻素类物质是新精神活性物质中涵盖种类最多、滥用最为严重的家族，众多非法药物使用案件中鉴定出一类吲唑和吲哚母核的新型酰胺类合成大麻素，但目前缺乏对这类大麻素广谱的免疫分析方法。该团队基于滥用的新型吲唑和吲哚酰胺类合成大麻素制备相应高亲和力单克隆抗体，并建立酶联免疫吸附法（ELISA）和胶体金免疫层析法（GICA）用于生物样本中合成大麻素的广谱定性定量检测，助力现场快检。该研究还报道了合成大麻素类抗体的特异性氨基酸序列并阐述作用模式，为未来不断迭代更新的合成大麻素类物质的单克隆抗体开发提供重要工具。
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论文信息：Chen X., Ma X., Wang X., et al. Establishment of Broad-Specificity Monoclonal Antibody-Based Immunoassay for Rapid Detection of Indole-Type and Indazole-Type Synthetic Cannabinoids and Metabolites. Anal. Chem., 2024, 96, 18445-18454.
12. 操锋团队建立了基于测定完整纳米载体中荧光分子含量进行半定量研究的新方法
研究纳米载体从眼表到眼后段的体内命运，监测载体递送过程中的结构完整性，一直是眼部药物递送系统领域的热点和难点。构建不同形貌、组成和靶向特性的脂质体递药系统，使用荧光共振能量转移技术及小动物活体成像系统，对脂质体在结膜、巩膜和脉络膜-视网膜等不同组织中的结构完整性进行研究，后制备环糊精@脂质体双载体递药系统，对内、外载体从眼表到眼后段各个组织中的结构完整性进行探究，结果表明筛选后的递送系统具有更好的递送能力。该研究证实通过科学探究载体在体内结构完整性来指导药物递送系统的合理设计具有可行性，为从眼表到眼后段的药物递送系统的合理设计提供了新思路，并为药物递送系统在体内外命运研究提供了新方法。
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论文信息：X. Zhu, S. Li, J. Huang, et al. FRET-based analysis on the fate of liposome and cyclodextrin@liposome nanocomposites from ocular surface to the posterior segment of the eye. J. Control Release, 2025, 377, 794-809.
13.徐进宜/徐盛涛团队、苏志桂团队开发基于脂质体包载的生物正交靶向蛋白降解新方法
研究团队开发了一种全新体内自组装的PROTAC技术（Nano-CLIPTACs），通过生物正交化学中的IEDDA反应，将小分子前体精准递送至肿瘤组织并原位组装为活性PROTAC，实现了高效的肿瘤特异性靶向蛋白降解。
该策略结合肿瘤靶向肽修饰的纳米脂质体递送系统（cRGD-LPs），提高了前体在体内的稳定性和递送效率。在小鼠肿瘤模型中的实验表明，Nano-CLIPTACs不仅显著抑制了肿瘤生长，且具有良好的安全性。这一方法突破了传统PROTAC体内应用的多项瓶颈，为肿瘤精准治疗及蛋白降解技术的进一步发展提供了重要方向。
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论文信息：Xie S., Zhu J., Peng Y., et al. In Vivo Self-Assembly of PROTACs by Bioorthogonal Chemistry for Precision Cancer Therapy. Angew Chem Int Ed Engl. 2024. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202421713.
