2023年第二季度，在学院广大教师的共同努力下，科研成果产出取得了良好成效，特别是在高水平论文方面，以下我们把部分科研成果与大家分享。
让我们一起来看看吧！
01、杨鹏/肖易倍团队开发出高选择性DYRK2抑制剂并揭示其相互作用机制
DYRK2在前列腺癌中发挥着关键调控作用，可作为前列腺癌全新治疗靶标。但是DYRK2抑制剂的研究较少，已报道的抑制剂以天然产物及其衍生物为主，急需研发高选择性DYRK2抑制剂。课题组通过基于蛋白的虚拟筛选和后续系统的结构优化，获得优选化合物43，其对DYRK2的IC50为0.6 nM，且激酶选择性良好；同时，成功解析出化合物43与DYRK2的共晶结构，阐明了相互作用机制。化合物43对前列腺癌细胞有显著的增殖、迁移抑制和凋亡诱导作用，且具有良好的水溶性(29.5 mg/mL)。动物实验显示，化合物43具有较高的安全性(LD50 >10,000 mg/kg)，并显著抑制前列腺癌异种移植瘤的生长。因此，此项研究为新型前列腺癌治疗药物的开发提供了潜在的候选化合物。
示意图：DYRK2抑制剂结构优化及抗前列腺癌疗效
论文信息：Yuan K., Shen H., Zheng M., et al. Discovery of Potent DYRK2 Inhibitors with High Selectivity, Great Solubility, and Excellent Safety Properties for the Treatment of Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2023, 66, 6, 4215–4230.
02、刘东飞团队通过界面聚合物组装实现药物高效包载和可控释放
刘东飞团队将结构及性质多样的药物分子转换为胶体颗粒作为包载的基本单元，通过提高聚合物载体材料在药物胶体颗粒表面和油水界面的分布，制备具有功能基元序构特点的微球，实现多肽蛋白类药物的高效包载和可控释放。聚合物在药物胶体颗粒表面的吸附，有效改善两者相容性，阻断药物从油相到水相的转移，实现高达99.9%的包封效率。通过水相中盐的引入，增强聚合物载体材料在油水界面的分布，在微球表面形成致密聚合物层，实现药物接近零级的释放动力学。结合分子动力学模拟等手段，初步探究了聚合物分子界面分布对药物包封、微球结构与尺寸、药物释放的调控机制。利用自主开发的连续流装置（专利号CN202111465267）精准控制微球制备过程，有效降低批次间差异。
示意图：药物高效包载与可控释放
论文信息：Zhang P., Liu Y., Feng G., et al. Controlled Interfacial Polymer Self-assembly Coordinates Ultrahigh Drug Loading and Zero-Order Release in Particles Prepared under Continuous Flow. Adv. Mater. Accepted Author Manuscript 2211254. https://doi.org/10.1002/adma.202211254.
03、柳文媛/韩凌飞团队采用表面增强拉曼光谱（SERS）技术构建γH2AX核靶向金纳米免疫探针
γH2AX是细胞核内染色质组蛋白H2AX第139位丝氨酸的磷酸化产物，在短时间内于受损DNA周围限域高表达，是遗传毒性评价的重要生物标志物。本研究以γH2AX作为限域靶标，采用高专属性和非侵入性表面增强拉曼光谱（SERS）技术，构建了一种γH2AX的核靶向金纳米免疫探针，用于评估药物杂质的遗传毒性。具有DNA损伤特征的遗传毒性杂质能够诱导探针的免疫识别并原位自聚集形成热点，产生增强的拉曼信号以指征遗传毒性强弱，实现单细胞水平的原位实时检测，为药物工艺过程安全性控制提供技术支持。
示意图：基于受限靶诱导尺寸转换和热点形成的新型SERS检测策略
论文信息：Han L.,Zhou Y., Tan Z., et al. Confined Target-Triggered Hot Spots for In Situ SERS Analysis of Intranuclear Genotoxic Markers. Anal. Chem.2023. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.2c05147.
04、姚和权/徐进宜/姚鸿团队以IMT1B为先导物开发线粒体RNA聚合酶抑制剂
团队以Nature上发表的首个POLRMT抑制剂IMT1B为先导物，采用基于配体结构改造的策略，开展了以活性为导向的系统构效关系探究，发现了一个强效化合物D22，进一步优化其PK研究得到优选化合物D26。化合物D26可剂量依赖性地下调A2780细胞线粒体转录水平，且在撤药后能较快恢复转录水平，表明D26对线粒体转录的抑制为一种药物依赖性且可逆的过程。并且，化合物D26在高浓度下对正常细胞无明显细胞毒作用。动物实验显示，口服给药化合物D26显著抑制A2780异种移植瘤的生长，药效优于IMT1B。此前研究显示IMT1B在长期体内给药后会轻微抑制肝细胞线粒体转录，而D26克服了IMT1B这一缺陷，只对肿瘤组织线粒体转录产生影响，对心肌与肝脏组织线粒体转录无影响。因此，相较先导化合物IMT1B，化合物D26具有更优的药效与更好的安全性。优选化合物D26具有作为新型抗肿瘤候选药物进一步开发的潜力，该研究为POLRMT抑制剂的开发提供了的新思路与参考。
示意图：IMT1B结构转化与D26药效机制
论文信息：Li X., Ze X., Zhou S., et al. Discovery of a Novel, Potent, Orally Active, and Safe Inhibitor Targeting Human Mitochondrial RNA Polymerase. J. Med. Chem. 2023. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00058.
05、尤启冬/姜正羽团队首次提出即时终止蛋白降解过程的连接-清除（Ligation to Scavenging）策略
随着蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTACs）蓬勃发展与广泛应用，如何实现靶蛋白的可控降解和按需终止成为亟待解决的关键性问题。该研究原创性提出了能够即时终止蛋白降解过程的连接-清除（Ligation to Scavenging）策略。该策略由四嗪标记的PROTAC分子（Tz-PROTACs）和反式环辛烯（TCO）修饰的树枝状大分子PAMAM-G5-TCO组成。基于树枝状分子的巨大表面和四嗪-TCO的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应（IEDDA）的高反应性，该系统可通过IEDDA反应快速清除游离的PROTACs，从而实现靶向蛋白降解的终止调控，使已下调的靶蛋白逐步恢复到正常水平。研究通过对BET蛋白、PARP蛋白等多个底物蛋白的降解终止论证了该策略的可靠和适用性，为PROTAC降解技术装上了可靠的“刹车”。
示意图：连接-清除（Ligation to Scavenging）策略基本原理
论文信息：Jin Y., Fan J., Wang R., et al. Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation.J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 13, 7218–7229.
06、何婉婷系统分析和总结病毒的多样性及跨宿主传播风险并提出前沿监测方法和防控建议
众所周知，很多人类新发传染病来源于野生/养殖动物，研究团队对NCBI上的全部病毒序列展开分析统计，发现存在超过299,000条与养殖哺乳动物相关的病毒序列，RNA病毒序列占比83.4%，已知的人畜共患RNA病毒序列占比38.5%，来自正粘病毒科的序列占比11.7%。作者梳理分析并展示了近年来出现的多个动物源病毒感染人的跨物种传播事件，并进一步筛选出盖塔病毒等多种动物携带的未来可能感染人类的潜在风险病毒，阐明这些病毒的宿主生态分布特征。同时因风险病毒多样性高，进化变异速度快，该研究展示了前沿的动物风险病毒流行病学分析流程，为人类传染病防控的“关口前移”和新病毒疫情预警提供重要理论支撑。
示意图：养殖哺乳动物中病毒的流行病学和遗传多样性
论文信息：Meng Lu, Wan-Ting He, John H.-O. Pettersson, et al. Title of snapshot title of snapshot title of snapshot. Cell,186,April 27,2023.
07、操锋团队构建新型主动靶向型羟丙-β-环糊精@脂质体双载体眼部递药系统
本研究以地塞米松为模型药物，缬氨酰缬氨酸为靶头，构建了主动靶向型羟丙-β-环糊精@脂质体双载体递药系统，并对纳米载体在从眼表到眼后段各个组织中的完整性进行实时动态监控以探索其体内转运命运。研究发现跨结膜细胞单层膜后1 h后约23%的双载体纳米复合物和42%的环糊精包合物保持完整。兔眼局部给药1 h后，约15%的完整双载体纳米复合物到达巩膜，约23%的完整环糊精包合物到达脉络膜-视网膜。研究表明在转运过程中外载体脂质体可对内载体环糊精包合物起到保护作用，使其完整到达眼后段，更有利于药物的眼后段高效递送。因此在体内评价纳米载体的结构完整性对于指导眼后段局部给药系统的合理设计、提高药物递送效率和临床转化具有重要意义。
示意图：纳米复合材料和环糊精配合物的结构完整性
论文信息：Liu J., Zhu X., Zhang X., et al. In vitro and in vivo assessment of structural integrity for HPCD complex@Liposome nanocomposites from ocular surface to the posterior segment of the eye. Carbohydrate Polymers 315 (2023) 120960.
08、戴建君/鞠艳敏团队发现可用于治疗幽门螺杆菌的新型质子化纳米材料
针对使用抗生素疗法治疗幽门螺杆菌带来的药物安全问题，研究团队研制了一种可质子化的金属基纳米药物ZAN@CS。研究发现，该纳米药物具有电荷转换能力，在胃内酸性条件下质子化带正电荷，主动靶向幽门螺杆菌，破坏细菌细胞膜，瓦解生物膜结构，最终彻底清除细菌。体内实验证明，ZAN@CS可穿透胃粘膜屏障，延长胃内滞留时间。使用该纳米药物治疗后，模型小鼠幽门螺杆菌定植量显著降低，毒力因子CagA等表达水平明显下降。此外，ZAN@CS可调节免疫反应并减轻胃内炎症，治疗期间胃内CD4+T细胞含量明显增加，促炎因子IL-6等表达水平降低。同时，ZAN@CS在肠道不发生质子化作用，对小鼠肠道细菌菌种组成等均无影响，且在28小时后可完全被代谢清除。该研究为幽门螺杆菌治疗拓展了新的思路和方法。
示意图：ZAN@CS MNDs的制备工艺及抗菌机理
论文信息：Liu C., Chen S., Sun C., et al. Protonated Charge Reversal Nanodrugs for Active Targeting Clearance of Helicobacter Pylori Accompanied by Gut Microbiota Protection. Adv. Funct. Mater. 2023, 2300682.
09、姚静团队设计基于米根霉孢子细胞壁的肿瘤相关巨噬细胞靶向仿生纳米粒
针对传统细胞毒性疗法加剧肿瘤微环境的免疫抑制的问题，姚静团队利用巨噬细胞针对入侵真菌的特异性吞噬清理机制，设计了基于米根霉孢子细胞壁（CW）的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）靶向仿生纳米孢子——PC-CW纳米粒，该纳米粒能够高效阻断TAMs中的LC3相关吞噬作用过程，延缓胞内肿瘤碎片的降解，从而激活一系列抗肿瘤免疫应答反应，包括提高TAMs的抗原呈递效率、激活STING通路和促进TAMs的M1型极化。最终，PC-CW能够成功地逆转和重塑肿瘤免疫微环境，并可在化疗/光热联合治疗后促进CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润和效应激活，进而在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中实现对肿瘤生长的控制和转移预防。该研究构建的生物工程型纳米孢子是一种靶向TAMs、简便通用的免疫调节策略，可实现高效的抗肿瘤免疫治疗。
示意图：PC-CW仿生纳米孢子实现TAMs免疫功能重编程作用
论文信息：Shang Y., Lu H., Liao L., et al. Bioengineered Nanospores Selectively Blocking LC3-Associated Phagocytosis in Tumor-Associated Macrophages Potentiate Antitumor Immunity. ACS Nano .2023. https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02657.
10、丁娅/王怀松团队总结用于核酸检测的金属/共价有机框架（MOFs/COFs）传感器的研究进展
MOFs/COFs具有高度有序的多孔结构、可调节的孔径和超大的比表面积。这些结构特征赋予其生物分子吸附、荧光猝灭/发射和电催化等显著优势，有利于构建用于核酸检测的多功能传感器。该论文概述了MOFs/COFs的合成方法（包括溶剂热法、微波法和机械化学法等），阐述了MOFs/COFs与核酸之间的相互作用（如氢键、范德华力、π-π堆叠、静电相互作用和配位相互作用等），介绍了基于MOFs/COFs传感的多种检测策略，分析了针对ctDNAs、miRNAs、mRNAs、基因和其他核酸分子进行检测的应用实例，展望了该传感技术在未来核酸检测发展中所需解决的问题和可能潜力。该综述为核酸分子检测技术的发展拓展了思路，为临床疾病的准确、快速诊断和预后评价提供了参考。
示意图：基于MOFs/COFs生物传感器的核酸检测
论文信息：Yang Z., Li J., Wang Y., et al. Metal/covalent-organic framework-based biosensors for nucleic acid detection.Coord Chem Rev, 2023, 491, 215249.
11、姚和权/高尚团队报道轴手性苯乙烯骨架合成新策略
过渡金属催化的内部炔烃立体选择性氢官能化反应，已成为构建具有单一立体构型的三取代烯烃的实用工具。然而，通过该策略构建轴手性化合物更富挑战性（即需要同时实现反应的区域选择性、双键立体选择性以及对映选择性控制），目前仍有待发展。鉴于轴手性化合物的在药物化学和不对称催化领域中的重要性和普遍性（图1a），进一步开发新型轴手性化合物合成方法仍至关重要。该团队设计开发了一类铂催化内部炔烃不对称氢硅化反应，为轴手性苯乙烯骨架的构建提供了高效合成路径（图1b）。对照实验表明，NH芳酰胺基团作为导向基团，对产率和对映选择性都有显著影响。同时，热消旋化实验表明该类化合物具有较好的稳定性，为此类化合物的后续应用奠定了基础。
示意图：铂催化内部炔烃立体选择性氢硅化
论文信息：Wu Q., Zhang Q., Yin S., et al. Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Styrenes by Platinum-Catalyzed Stereoselective Hydrosilylation of Internal Alkynes. Angewante Chemie. https://doi.org/10.1002/anie.202305518.
12、郝海平团队建立化学蛋白组学TRAP技术，首次描绘糖酵解代谢物靶标谱
过度活跃的糖酵解通路是大多数癌细胞代谢特征之一，以往研究表明代谢物可作为信号分子发挥非代谢的调控功能，研究团队提出通过描绘糖酵解通路上主要代谢物的靶标组，深入理解糖酵解支撑肿瘤发生发展的机制。团队创新性建立了靶标响应可及性变化谱TRAP技术(Target-Responsive Accessibility Profiling)，在癌细胞系中描绘了10种糖酵解代谢物的靶标组，共发现913个可及性变化的候选靶标。进一步的机制研究揭示了糖酵解代谢物对靶标组的丰富调控模式，包含干扰碳代谢酶的活性、影响转录蛋白的功能及靶标的翻译后修饰水平等。
示意图：糖酵解代谢物对靶标组的调控模式
论文信息：Tian Y., Wan N., Zhang H., et al. Chemoproteomic mapping of the glycolytic targetome in cancer cells. Nat Chem Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01355-w.
13.戴建君/鞠艳敏团队开发新型信号放大策略实现肿瘤标志物的检测
为了实现癌症的早期诊断，研究团队开发了一种基于新型信号放大策略的比率荧光生物传感器FEPN-RFB，用于检测肿瘤标志物甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）。研究发现，两亲肽自组装形成的纳米纤维能富集Apt-TAMRA实现荧光信号放大。同时，具有荧光发射和猝灭双特性CQDs@MIL-101的设计能降低背景信号和系统稳定性的影响。该生物传感器FEPN-RFB检出限达到0.28 ng/mL，与未使用新型信号放大策略相比，检出限降低了30倍。本研究首次创新性实现基于自组装两亲肽的信号放大，为开发具有高灵敏度的检测方法提供了思路。近年来，研究团队在人畜共患疾病和药物残留等方向的快速检测领域开展系列研究工作，并取得了一些研究成果。
示意图：用于荧光增强和检测AFP的生物传感器
论文信息：Zhang S., Zuo W., Wu P., et al. Dual signal output ratiometric biosensor platform with regulable nanofiber-mediated signal amplification strategy for ultrasensitive detection of tumor biomarker. Chem. Eng. J. 2023, 469, 144026.
14.邹秉杰/宋沁馨/王琛团队提出活细胞中肿瘤相关酶活性原位成像检测新方法
原位观察活细胞中酶活性变化对基于标志物的疾病诊断和新药筛选至关重要。Flap核酸内切酶1（FEN1）是近年来报道的一种肿瘤标志物，然而当前可用于活细胞中FEN1活性变化原位分析的方法非常有限，主要面临几个挑战，包括复杂细胞环境干扰检测特异性、方法易引入背景信号等。该团队在前期研究基础上，构建了一种基于纳米金载体的DNA荧光传感器，其可以特异性响应活细胞中FEN1的活性变化，并以简单添加到细胞培养基中的方式实现“传感器输入，结果输出”。利用计算机分子对接和验证实验，该研究还探索了将其用于快速筛选FEN1潜在抑制剂的能力，为针对该靶点的化合物活性评价提供了一种有力的分析手段。
示意图：荧光传感器通过FEN1识别底物
论文信息：Wang C., Hao D., Bao Y., et al. A DNA Nano Firework for Imaging and Inhibitor Screening of Flap Endonuclease 1 in Living Cells. Anal. Chem. 2023, 95, 22, 8621-8631.
15.杨功俊/王怀松团队提出剩余引物法对血清miRNAs间接检测新策略
Let-7a是一类在肿瘤细胞中低表达的miRNAs，被认为是一种潜在的肿瘤抑制生物标志物和治疗靶点。因此，建立简便且灵敏的let-7a检测方法对肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。在本工作中，以 let-7a 作为靶标设计了一对发夹引物 H1（5’端修饰生物素，bio-H1）和 H2，let-7a 可以与 bio-H1 碱基互补从而引发杂交链式反应（Hybridization chain reaction，HCR）。之后，分别采用侧流层析试纸条（Lateral flow assay，LFA）和阻抗型电化学（Electrochemical impedance spectroscopy，EIS）技术检测剩余的bio-H1，间接实现对let-7a的分析。在LFA方法中，检测时间少于1 h，实现了对let-7a的快速可视化检测；在电化学方法中，在10 fM和1.0 nM范围内呈现良好线性且检出限低至4.2 fM，实现了对let-7a的高灵敏检测。综上，该研究提出使用剩余引物法间接检测let-7a，为miRNAs的检测提供了一种新的思路。
示意图
