近日，徐云根/朱启华/邹毅团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表最新研究论文：Discovery of Highly Selective PARP7 Inhibitors with Novel Scaffold for Cancer Immunotherapy，并被选为封面文章。药学院博士后古宏峰和2023级博士研究生严文昕为本论文的共同第一作者，邹毅副研究员、徐云根教授和朱启华教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。
PARP7是细胞中I型干扰素通路的主要抑制因子，抑制PARP7可重新激活cGAS-STING通路介导的先天免疫，并可增强由T细胞介导的适应性免疫，提高机体的抗肿瘤免疫应答。RBN-2397是Ribon Therapeutics开发的目前唯一一个进入临床的PARP7抑制剂。然而，RBN-2397对PARP1、PARP2和PARP12均具有较好的抑制活性，选择性较差，且体内代谢快、暴露量低，为后期的临床开发带来不确定性。
该团队通过分子动力学模拟获得RBN-2397与基于AlphaFold的人源PARP7的复合物稳定结构，并进行分子对接分析，在此基础上，采用骨架跃迁和“刚性约束”策略，设计并合成了一系列具有全新骨架的衍生物，其中，化合物(S)-XY-05对PARP7的抑制活性强（IC50: 4.5 nM），亚型选择性好；其在ICR小鼠体内的生物利用度达到94.6%。在Balb/c小鼠CT26结肠癌细胞同种移植瘤模型实验中，(S)-XY-05灌胃给药25 mg/kg的抑瘤率高达83%，显著优于RBN-2397。体内机制研究显示，(S)-XY-05提高了肿瘤组织中T细胞的募集，而脾脏组织中的T细胞基本不变，说明(S)-XY-05可特异性激活肿瘤组织内的I型干扰素信号通路，而不影响其它组织，这也是PARP7抑制剂区别于其它肿瘤免疫疗法的重要特点。
值得注意的是，该研究团队于2023年初在Journal of Medicinal Chemistry还发表了一篇题为“Discovery of the Potent and High Selective PARP7 Inhibitor as Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors”的文章，其中的候选化合物P-7-1（文中为I-1）是该领域首个口服有效的高选择性PARP7抑制剂。
以上工作获得国家自然科学基金面上项目（No. 82373744），中国药科大学“双一流高校前瞻项目”（CPU2022PZQ03）和中央高校基本科研业务费（2632023GR21）的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01764
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（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
